国子监师生因为害怕王振势大凶残，大多敢怒不敢言。这时申佑站了出来，号召国子监学生联名上书营救李时勉。申佑的义举，受到不少好心人的劝阻，让他不要去招惹王振，以免性命难保。申佑听罢大笑：“难道我申佑是贪生怕死之徒吗？我相信国子监不缺男子气概！”申佑与监生李贵、石大用等人，集结学生千余人前往朝廷请愿，声称愿以己身代师赴死。做贼心虚的王振担心事情激变躲了起来，通政司将申佑、石大用等人的奏章呈给英宗，又经孙太后从中斡旋，英宗终于下旨释放李时勉，并将其官复原职。《思南府续志》称赞：“公（申佑）之所为，皆人所不敢为也。”
正统十年（1445年），经过几年的国子监历练，20岁的申佑荣中进士，不久出任四川道监察御史。在任期间，申佑仍然以言行正直著称，颇受同僚称道。明英宗时国势渐衰，防务松懈，蒙古族瓦剌部落经常侵扰边疆。1449年七月，瓦剌四路大军进逼中原，也先亲率大军攻打大同。手握兵权的太监王振老家是大同，他担心大同遭瓦剌洗劫，怂恿英宗御驾亲征。明朝廷紧急拼凑了50多万人随帝出征，申佑亦在阵中。明军先锋与瓦剌军在阳和交手，被打得溃败不堪，几乎全军覆没。坐镇大同的英宗异常惊恐，急令撤军，途中遭遇瓦剌军多次截杀。七月，英宗退守土木堡，土木堡是一片高地，瓦剌军切断水源，围困土木堡。
为了尽快拿下土木堡，也先用计诱兵，先是派人讲和，接着佯装撤退。毫无作战经验的王振以为机会来了，迅速指挥明军移营突围。瓦剌骑兵四面围杀，申佑随驾左右，为英宗挡敌开路，战斗中，申佑舍生忘死，身上的鲜血都溅到了英宗衣服上，但因为瓦剌军太过凶猛，明军始终不能脱困，也先率骑直闯明军中营，欲生擒英宗皇帝。
英宗下令在群臣中挑选与自己相貌相似的大臣，代乘帝舆突围，最后申佑被英宗选中。受命于危难之时，申佑迅即乔装打扮，乘上英宗的帝驾，吸引瓦剌围兵，掩护英宗突围。瓦剌兵把申佑当成了英宗，将他重重围杀，申佑最后死于乱军之中，年仅24岁。可叹的是，申佑的壮举没能改变时局，英宗皇帝虽然保全了性命，但却沦为瓦剌的阶下囚。杨家将小说中杨大郎舍身救主也是学的这一招，杨业与六郎、七郎保车驾出东门，大郎化装成太宗与其余众兄弟出西门诈降。
景泰元年（1450年），朝廷连下五道敕命诏告天下，褒奖土木堡之变中代帝殉难的申佑及其家人。申佑已去世的父亲被特赠进阶文林郎，母亲及妻子封为孺人，儿子申链被特赐恩生。（“文林郎”不是实职，一般授予正七品的官员，相当于县处级干部。“孺人”是妇女的封号，明时用以封赠七品官员之妻。一品、二品官员的妻子封夫人，三品是淑人，四品是恭人，五品是宜人，六品是安人，七品到九品都是孺人。如果因为子孙的功绩而封夫人的，称为太夫人。恩生则是一种世袭方式，明代品官子弟有官生和恩生之别。申佑的级别不够恩荫子孙，所以朝廷特赐。）