肯尼迪意识到问题的严重性，立即召集由国务院、国防部、中央情报局、参谋长联席会议等方面的负责人和一批顾问参加的紧急会议，研究如何对付苏联的行动对策。会上，有的人主张实行海上封锁，有的人主张采取进行军事打击。最后，肯尼迪考虑到苏联实力的强大，决定对古巴实行海上封锁，为了避免与国际上的其他国家产生摩擦，美国对外宣称这次行动为“海上隔离“。此外，美国还在佛罗里达集结重兵，数百架战略轰炸机随时待命。
10月22日，肯尼迪总统发表电视演说，宣布美国将对古巴实行封锁。此后，肯尼迪还命令部署在加勒比海域的180艘美国舰只，对前往古巴的船只进行拦截和检查。美国在世界各地的军队也进入戒备状态。
美国如此强硬的态度着实让赫鲁晓夫吃了一惊，于是他下令加快向古巴运送导弹及苏式轰炸机的速度，并发表声明，如果苏联船只遭到拦截，苏联将会予以回击。此刻，在赫鲁晓夫的命令下，一支由25条商船和战舰组成的苏联船队正向美国海军的警戒线冲来。随着双方距离的拉近，战争一触即发。
面对肯尼迪的强硬态度，赫鲁晓夫软了下来。当苏联船只在即将到达美国警戒线时，突然掉头返航。
10月26日，赫鲁晓夫写信给肯尼迪，保证不再向古巴运送武器，已经在那里的予以撤回。作为交换条件，他要求美国即刻解除对古巴的封锁，保证不再入侵古巴。但在27日的另一封信中，赫鲁晓夫又提高了要价，要求美国也从土耳其撤走导弹，苏联将保证不侵入土耳其或干涉其内政。肯尼迪经过反复论证，回函接受赫鲁晓夫26日的来信，对27日的来信不予理会。
10月27日，肯尼迪约见苏联驻美大使威胁说，如果29日得不到回答，美国将对古巴采取军事行动。28日，美军做好了对苏联在古巴的导弹发射场进行轰炸的准备。
就在这一天，吓破了胆的赫鲁晓夫急忙复信给肯尼迪，再次做出退让，表示要在联合国的监督与检查下拆除和撤走导弹。很快，苏联人开始了行动。不依不饶的美国人强横地在公海上对从古巴运走导弹的苏联船只进行“舰靠船的观察“，美国军用飞机近对距离陈列于苏联甲板上的导弹进行空中拍摄。
12月6日，苏联运走全部导弹和轰炸机，经过核实后，美国也宣布解除对古巴的海上封锁。古巴导弹危机随之结束。
古巴导弹危机反映了美苏之间对世界霸权的激烈争夺。以赫鲁晓夫在肯尼迪的威胁面前一再退让上看，苏联的实力明显不足。但苏联也在一定程度上达到了原先的目的，赫鲁晓夫用撤出导弹换取了美国不入侵古巴的保证，并在禁止核试验上跟美国人达成了某种默契。
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