和琳在西藏留守整整三年，工作总是踏踏实实，任劳任怨。西藏地处高原，气候寒冷，当地不出产蔬菜水果，只能通过四川转运粮食，很少吃到新鲜蔬菜。军士生活很不习惯。有一次，驻军收到外地转运来的黄瓜、茄子，军士们十分高兴，和琳居然赋诗道：“更欣黄瓜与紫茄，强于西域得佛牙。”“吟诗大嚼挑银灯，瓜茄有灵幸知己。”可见其乐观的精神。
在生活艰苦的边疆，和琳出色地完成了朝廷交代的任务。和珅对弟弟非常照顾，曾想通过活动把和琳调回京城，和琳自己却不答应，坚决表示要完成任务，和珅也就不再坚持了。
和琳在这里以苦为乐，曾写了一首很有意思的诗《西招四时吟》，描写四季的景色、感受，很是有趣：
春天，“莫讶春来后，寒威倍胜前。小窗欣日色，大漠渺人烟。”夏天，“山阳四五月，嫩绿渐生生。草老刚盈寸，花稀不识名。”秋天，“池塘堪浴佛，稞麦渐仓储。更喜羊脂厚，厨供大嚼初。”冬天，“木炭供来日，陂塘半涸冰。草枯归牧马，寒重敛飞蝇。”真实记录了青藏高原的生活。
很快，和琳因为政绩卓著，被任命为四川总督。
乾隆六十年（1795年），贵州、湖南地区先后爆发苗民石柳邓、吴半生、石三保领导的起义。乾隆随即命调任云贵总督福康安、四川总督和琳前往镇压。和琳不顾风尘仆仆，马上投入战场，击败起义军。又与福康安通力合作，连下起义军七十余寨，在镇压苗民起义中，和琳起到了很大的作用，后来，他身先士卒，率兵攻击了岩碧山，生擒起义军领袖吴半生。
乾隆见和琳立此大功，立刻“龙颜大悦”，赏和琳双眼翎，任命其为“参赞军事”，并晋封一等宣勇伯，“赏上服貂褂”，“赏黄带”。乾隆六十年（1795年）十月，和琳连战连捷，乾隆“赏上用黄里元孤端章”，且加封太子太保。经过数场征战，和琳确立了自己在军中的地位。
第二年春，福康安病死军中，和琳代理军务，并率兵俘获起义军领袖石三保等人。可惜正应了一句古话：“天有不测风云，人有旦夕祸福。”嘉庆元年（1796年）八月，和琳继续挥师北上，率兵围攻平陇，意外受瘴气患病而亡。其宠妾殷云卿为之殉身，临终前对和珅说：“虽修短有数，亦可以生死无憾矣。”和琳正值壮年，不幸身亡，而且身兼数职，譬如光禄大夫、兵部尚书、都察院古都御史、四川总督等。可见当时和琳权重一时，乾隆赐白银5000两，并赐陀罗经被，赐祭葬，命配飨太庙。同时允许其家建专祠祭奠。
和琳是和珅最亲近的人，为栽培和琳，和珅可以说是费尽心血。看到弟弟在仕途上如日中天的时候却英年早逝，和珅不由得悲从心生，为了悼念从小与自己相依为命的弟弟，他含泪写下《挽词十五首》。并说：“希斋弟督军苗疆，受瘴而卒，痛悼之余，为挽词十五首，言不成声，泪随笔落，聊长歌以当哭云”。其中的一首如下，足可见兄弟之间的情深意浓：
同胞较我三年少，幼共诗书长共居；