乾隆对《四库全书》十分重视，曾换过好几届该书的总裁，以示对此书之郑重。乾隆四十五年（1780年）十月，和珅受命担任正总裁。据清史档案记载：“乾隆四十五年十月十五日，内阁奉上谕，和珅着充四库馆正总裁。钦此”。
和珅担任这一职位可谓理所应当，他从小就喜爱文墨，对诗词歌赋都略有涉猎，又加之多年伴随乾隆帝左右，耳濡目染，颇受熏陶。但是他为了讨好乾隆，竟然大兴文字狱，惹得一些学者不快，著名学者孙星衍就是其中一例。孙星衍性格“耿介自持，不随流俗”，素不喜倾倒权贵。当时许多“英俊之士，多屈收和门”，但孙星衍却从不与和珅往来，因此，和珅与之向来衔恨，总想找机会陷害他。
有一次，孙星衍散馆试《厉志赋》，引用了《史记·鲁世家》中的章句。和珅不认识其中一些字，就认为星衍写了错别字，严加指责，并把星衍“抑置二等，以部员（部主事）改用”。此时和珅正兼管翰林院，他曾几次邀请孙星衍面谈，但均被孙拒绝，并说：“天子命何官不可为，某男子不受人惠也，卒不往。”和珅对他更是怀恨在心，为了表明自己的威严不可侵犯，便找个由头把孙星衍降为刑部直隶司主事。
不仅如此，和珅在任编纂这些官书正总裁和总裁时，还经常翻阅书稿，喜好挑拣别人的讹误之处、错别字和编撰不当的地方，然后呈给乾隆阅看，并趁机打击有才华的人，树立自己的形象。如为了编修《四库全书》，纪昀、陆费墀等曾多次受到斥责、降级或赔款，而陆费墀等人几乎被弄得倾家荡产、家破人亡。由此可见，和珅为了给自己树立形象，完全不顾别人的痛苦和灾难。
而对于那些墙头草，也就是所谓的“骑墙派”，和珅却认为并不可怕，他们还不是自己真正的敌人，最可怕的那些与自己作对而且又不肯低头的人，他们是真正的“天敌”。因此，对于这些与自己作对的“死硬分子”，和珅从不手下留情，只要一有机会，就要一个一个地打垮他们，让他们永远没有机会与自己竞争。
云贵总督李侍尧向来倚老卖老，“年老位高，平日睨视和珅，和珅衔之”。于是，和珅抓住海宁弹劾李侍尧索贿受贿的机会，请旨亲自赴云南查办他，最后，和珅抓住他的把柄，让乾隆下诏钦定李侍尧“斩监候”。
军机处首辅大臣阿桂，出身世代贵族，屡立战功，深得乾隆宠幸，乃乾隆倚靠的大臣。因此，和珅要巩固自己地位，必须要打压阿桂或者拉拢阿桂，总之要消除这个威胁。
和珅于是开始有意寻找机会扳倒阿桂，一有机会就把罪名往阿桂头上栽。由于乾隆经常派阿桂处理一些大案、要案，譬如福康安请李天培代买木材私交漕船带运案、审理富勒浑贪污案等。和珅总想在他处理这些案件时，趁机诱使案犯指控阿桂，或者给阿桂戴上包庇罪犯的大帽子。但是阿桂向来清正廉明，又受到乾隆的宠信，所以阿桂纵然多次受到和珅暗算，和最终也奈何他不得。