第二天会试发榜，毕沅与诸重光、童凤三均中贡士。数日之后，他们一起去参加殿试。当时新疆初定，乾隆帝准备在那里搞屯田，于是亲自出了与新疆屯田有关的“策问”题。对此，一般士子半天摸不着边，可毕沅因心中有底，答得特别顺手，写得格外翔实得体，很得主考官们的好评；只因书法稍差，初拟名次时，仅排在第四位。
乾隆帝阅读前十名贡士卷时，发现前三名的卷子都不太满意，读到第四名毕沅的卷子时，觉得颇对胃口，大加赞赏，便亲自改为第一甲第一名，而书法颇佳的浙江余姚人诸重光却屈居第二位。人们都说，毕沅中状元是忠厚得福。
毕沅性情儒雅和易，爱才若渴，身边常名士云集。当时的著名诗人黄景仁由于不愿当官，又不善理财，而生活贫寒。
一天，毕沅读到他“一家俱在西风里，九月寒衣未剪裁”的诗句，马上派人送去银子50两。黄景仁病逝后，毕沅又出资抚养其老母，还为他整理出版了其诗集。祖籍歙县的著名文人汪中与毕沅没有见过面，有一次跑到毕沅的衙门，递给门卫一张小纸条，只说住在某某客店，转身便走。门卫将纸条呈送毕沅，只见纸条上写道：“天下有汪中，先生无不知之理；天下有先生，汪中无穷困之理。”毕沅看罢，哈哈大笑，立即派人送去白银500两。
毕沅在任陕西巡抚的时候，有一次路过一座寺院，老僧出来热情招待，谈得十分投机，毕沅忽然开玩笑地问道：“一部《法华经》，不知有多少个阿弥陀佛？”老僧从容应道：“我一个破庙老和尚，非常惭愧生成钝根。大人是天上文曲星，非同一般，不知一部《四书》有多少个‘子曰’？”毕沅不禁一愣，非常佩服老和尚思维敏捷、谈吐风雅，于是捐银为寺里添置田产，还把寺院整修一新。
毕沅一生做过河南巡抚、湖广总督等高官，但却没有突出的政绩。《清史稿》评价说：“沅以文学起，爱才下士，职事修举，然不长于治军，又易为属吏所蔽，功名遂不终”。他之所以在官场相当顺达，一个很重要的原因是他与和珅的关系比较密切。和珅进入军机处时，毕沅初为甘肃地方官。二人可能在乾隆四十六年（1780年）和珅前往甘肃镇压回民起义时结识，且毕沅得到和珅的赏识。当年甘肃冒赈案影响很大，处理了一大批官员，而身为甘肃巡抚的毕沅却毫发无损，只是因为御史钱沣紧追不放，最后才得到一个降三级留任的处分，而且不久即官复原职。可见，毕沅与和珅的交情非同一般。
对于毕沅与和珅之间的关系，当时还有人因此发生争执，使得他们之间的关系更加扑朔迷离。钱泳《履园丛话》记载：毕沅任两湖总督时，正值和珅40岁诞辰，遂举行盛大的祝寿活动。当时朝廷内外的官员都送上币帛之礼以示祝贺，唯有毕沅独自赋诗十首，并亲自从自己收藏的书画铜瓷中挑拣一些上等的作为礼物送给和珅。钱泳当时还劝戒他说：“公将以此诗入《冰山录》中耶？”毕沅沉默良久，忽然大彻大悟，表示不再与和珅结交。后人凭此说毕沅并没有结交过和珅，甚至把他后来的被抄家描述为受和珅所累，其实史实并非如此，陈康祺就专门出来辟谣说：“毕沅制府爱古怜才，人所共仰，其交和珅，慑于权势，未能泥而不滓，亦人所共知。”这是符合历史事实的。