公元216年，汉献帝册封曹操为魏王，邑三万户，地位在诸位诸侯王之上，可以使用皇帝专用的旒冕、车服、旌旗、礼乐等。此时的曹操虽然在名义上还为汉臣，实际上已经和皇帝没什么区别了。公元217年，曹操册封长子曹丕为魏太子。
公元217年春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
公元218年，曹操主力退出汉中后，刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备对峙，曹军多次击退刘军。到了七月，曹操亲率大军来到关中，坐镇长安，指挥汉中战局。公元219年正月，刘备放弃阳平关，南渡沔水（今汉水），驻扎在定军山（今陕西勉县东南），夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被老将黄忠杀死，曹军大败。于是曹操亲率大军来夺取汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘军相持数月。弃之可惜，食之无味，于是曹操就放弃汉中。
公元219年夏天，曹操刚刚从汉中撤出，刘备大将关羽就从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。曹操闻知，立刻派大将于禁率兵前往救樊城。八月，关羽乘洪水泛滥之机，擒于禁，斩庞德，乘势进军，将樊城围住。当时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
这时的孙权看着刘备逐渐坐大，对自己构成威胁，于是改变了与刘备联手抵御曹操的战略，改向曹操称臣联盟，命吕蒙袭击荆州，抄了关羽后路。关羽败走麦城，被东吴将领将军潘璋、朱然杀死。
曹操在孙权杀死关羽，取得荆州后，上表任命孙权为骠骑将军、荆州牧。孙权也遣使入贡，向曹操称臣，并劝曹操取代汉朝自称大魏皇帝。曹操把孙权的来信给内外群臣看，说：“这小子是想把我架在炉子上烤啊！“曹操手下群臣乘机劝曹操做皇帝，但曹操不愿意，说：“如果天命真的在我这里，就让我做周文王吧。“
第二年，也就是建安二十五年，公元220年的正月，一代枭雄曹操在洛阳病逝，终年六十六岁。
曹操死后，世子曹丕袭爵为魏王。汉献帝天真地以为，曹操一死他就可以亲政了。没想到曹丕比曹操更心急。曹丕在曹操死后不久，就让人捏造出种种祥瑞，说汉代气数已尽，将由魏来代替。当年十月，曹丕命华歆带士兵进宫，胁迫献帝让位。献帝慌忙跑到中宫，曹皇后闻声而出，看见献帝慌慌张张的样子，忙问出了什么事。献帝说：“你哥哥要夺走我的帝位啊！“曹皇后不相信，于是绕过献帝，走到华歆面前开口就骂。曹皇后是曹丕的亲妹妹，所以华歆等人也不敢怎么样，只好暂时撤退。