公元200年正月，董承预谋诛杀曹操的事情泄露，涉案人员更是一个不漏地被曹操杀掉。曹操发现刘备也是董承的同伙，立刻起兵东征。一场争斗之后，自然是刘备败了，便投奔袁绍去了。当时守下邳的是关羽，孤军自然难于抵抗，就暂时投降。
同年，袁绍发布讨伐曹操檄文，指控曹操“豺狼野心，潜包祸谋，乃欲挠折栋梁，孤弱汉室，除忠害良，专为枭雄“。袁绍派颜良等攻东郡。袁绍带着大兵，进至黎阳。荀攸因袁绍兵多，劝曹操引兵西向延津（黄河渡口，在今河南延津县北），装出要绕道袭击袁绍后方的样子，袁绍果然分兵而西。曹操就赶快引兵回来，把颜良击斩。于是袁绍整兵渡河，攻击曹操，大将文丑先到，曹操又把文丑击斩。
曹操破颜良、文丑之后，回兵官渡。袁绍便进兵阳武（今属河南原阳县），彼此相持。直到这一年八月里，袁绍才慢慢地进兵，靠着沙堆扎营，从东到西，连绵好几十里，曹操也分兵和他相持。袁绍在地面上筑起土山，地下掘了隧道，势要攻破曹操的营。
这时的曹操，兵力比袁绍弱，粮食也不够了。于是曹操不得不冒险了，准备袭击袁绍的粮道。当时袁绍有运粮的车子几千辆到了，曹操派兵袭击，把粮车尽数烧掉。但这并不能对袁绍伤筋动骨，到十月，袁绍运来另一批粮。
当时袁绍手下有一个谋士许攸，他投奔曹操，建议曹操轻兵奇袭袁绍的粮仓乌巢，烧其辎重。于是曹操亲自率领步骑五千，冒用袁军旗号，人衔枚马缚口，各带柴草一束，利用夜暗走小路偷袭乌巢。当曹军急攻乌巢时，袁绍增援的部队已经迫近。曹操孤注一掷，勠力死战，大破袁军，并将其粮草全数烧毁。
袁绍听得曹操攻打乌巢，对儿子袁谭说道：“我趁这时机，把他的大营打破，他就无家可归了。“遂派张郃、高览去攻曹操的大营，没能攻克。后来听得淳于琼被杀，张郃、高览就投降了曹操。这导致了军心动摇，内部分裂，大军崩溃。曹操乘胜追击，袁绍仓皇带八百骑兵退回河北。
公元202年五月，袁绍病死。袁绍之子袁谭、袁尚为争位失和，相互攻击，袁谭被袁尚打败，便派人求救于曹操。曹操见机会不可失，回兵攻取河北。公元204年八月，曹操攻下袁尚的根据地邺城（汉邺县，今河南临漳县），袁尚于是逃到中山（今河北定县）。此时袁谭已乘机占领了冀州的东部，就去攻击袁尚，袁尚逃到故安（汉县，今河北易县东南），投奔了袁绍另一个儿子袁熙。曹操突然又和袁谭翻脸了，公元205年在南皮县（今河北南皮县）地方把他攻杀。袁熙的部下焦触和张南发动叛变，袁熙、袁尚逃入乌丸。
乌丸亦作乌桓，是东胡部落的一支，在现今内蒙古、辽宁境内。公元207年，曹操远征乌桓，在柳城大败乌桓，斩杀蹋顿单于，袁熙、袁尚再次逃到辽东，辽东太守是公孙康。有人劝曹操进兵辽东，曹操就预料袁熙、袁尚不服公孙康，要起内讧，便径从柳城回兵。果然不久之后，公孙康便把袁熙、袁尚的头送来了。到此，袁氏才算全灭。