琦善性畏葸，善谄媚。道光十八年时，以大学士任直隶总督，名为畿疆坐镇，实则碌碌无能者也。越二年，英人义律猝至大沽口，以书献琦善，谓焚毁鸦片之衅，起自林则徐、邓廷桢二人，向索偿不与，反遭其诟逐，故入浙江。递书与总兵，不受。再递书与浙抚，又不受，故越浙而至此。琦善信其说，据以奏闻。与英人议和之说，遂肇端于此矣。
时天津道陆建瀛，谓英兵尚踞定海，而来此托词请抚，是据邑以要我也，宜与战，俟夺其舰，俘其人，俾之还我定海，然后徐议和，方为善策。琦善执不可。旋宴其舰中军士十余人，且以温语慰藉之，谓已乞恩朝廷，将特遣重臣，驰赴广东，平反焚毁鸦片事。由是义律大喜。
未几，朝命下，即以琦善为钦差，令赴广东查办。寻又命为两广总督。时苏抚裕谦，方任两江总督，闻之，抚髀流涕，叹琦善之庸才误国。而琦善不知也。既抵粤，先撤虎门防，以媚英人。义律遂乘机先索赔款，继又要求割香港全岛，且趣令速覆。琦善以事关割地，不遽答。义律乃遣人挑战，琦善欲止之。义律曰：“战而后商，未为晚也。“而广州之战衅又开。
当英舰之攻虎门也，先陷口外之大角、沙角两炮台。靖远炮舰水师提督关天培，告急于琦善，且请增兵，以固省城门户。
琦善仍执和议，故未之许。天培固请，仅予后二百，令暗渡以助之。不数月，天培卒以战死闻。
是时，琦善虽以义律言入告，然宣宗已简亲臣宿将，使克期赴粤，一意主战矣。义律知大军将至，所请者已不行，故易词以尝试琦善。谓缴还两炮台，并以定海易香港。琦善与之订期相见，竟许之，一面咨请伊里布，收定海，释俘囚。一面复以义律之咨文等，附折上闻。宣宗见之，大怒，斥其甘受欺侮，迷而不返，甘为此遗臭万年之举。遂褫其职，没其产，戍之于军台。时道光二十一年春也。迨二十二年冬，赏给四等侍卫。
为叶尔羌帮办大臣。逾年三月，又赏三品顶带，为热河都统。